C9orf72基因GGGGCC重复扩张基因诊断的可靠性：14个实验室的盲法、国际合作研究成果

时间：2015-11-25

发布：屈会起，JMG副主编

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C9orf72基因的GGGGCC重复扩张是导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的最常见突变。多数关于C9orf72的研究都依赖于重复引物PCR（RP-PCR），作为检测GGGGCC重复扩张的方法。为了研究该技术的可能缺陷，作者比较了14个实验室、不同实验方法的结果。14个实验室对78个病例（诊断为ALS或FTD）进行了盲法DNA基因分型。11个实验室联合使用了扩增子长度分析和RP-PCR，而3个实验室只使用了RP-PCR法; Southern印迹技术被用来作为参考标准。使用PCR技术， 14个实验室中的5个实验室得到的结果与Southern印迹结果完全符合。78个DNA样本中，只有50个样本在所有14个实验室中得到了同样的基因分型结果。假阳性和假阴性结果均常见，并且有9个实验室对至少一个样品无法进行基因分型。扩增子长度分析和RP-PCR联合应用的平均灵敏度为95.0％（73.9-100％），平均特异性为98.0％（87.5-100％）。总体而言，仅有7个实验室具有超过95％的灵敏度和特异性。由于基因分型结果的常见误差，作者建议联合使用扩增子长度分析和RP-PCR，作为实验研究方法的最低标准。作者还建议Southern印迹技术应作为金标准，作为临床诊断的硬性规定。

全文链接：
Akimoto C, Volk AE, van Blitterswijk M, et al. A blinded international study on the reliability of genetic testing for GGGGCC-repeat expansions in C9orf72 reveals marked differences in results among 14 laboratories. Journal of Medical Genetics, J Med Genet 2014;51:419-424 doi:10.1136/jmedgenet-2014-102360 

荷兰人群BRCA1和BRCA2突变与乳腺癌/卵巢癌风险的大样本临床研究

时间：2015-11-20

发布：屈会起，JMG副主编

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BRCA1和BRCA2基因编码重要的肿瘤抑制蛋白，其功能是帮助修复受损伤的DNA、因此维持细胞遗传物质的稳定。BRCA1或BRCA2基因突变增加乳腺癌和卵巢癌的风险，但相关风险在不同研究和不同人群中差异较大。在荷兰人群中，作者研究了582个BRCA1突变家系和176个BRCA2突变家系，使用改进的分离分析模型分析了乳腺癌和卵巢癌的风险变异。研究结果发现，荷兰人到70岁时乳腺癌平均累积风险估计为：BRCA1突变携带者为45%（95%可信区间36%～52%）；BRCA2突变携带者为27%（95%可信区间14%～38%）。卵巢癌的相应累积风险是：BRCA1突变携带者为31%（95%可信区间17%～43%）；BRCA2突变携带者为6%（95%可信区间为2%～11%）。比较不同的研究对象，在BRCA1突变家庭中，出生年份较近期的研究对象（即较新观察的病例）患乳腺癌的相对危险度增加（p = 0.0006），乳腺癌家族史也增加（p <0.001）。对于BRCA1基因，突变确切位点与(乳腺癌/卵巢癌)的比率（P <0.001）显著关联。相反，在BRCA2家庭中，不同出生年份、家族史、或突变的位置均未见癌症风险的差异。这些结果显示，荷兰人BRCA1基因突变携带者整体乳腺癌和卵巢癌的风险均低于其他人群，BRCA2基因突变携带者的整体风险则更低。BRCA1基因突变的低风险可能与研究病例较久远、家族史较弱、或位于特定基因区域的突变祖先起源有关。这些结果能帮助为BRCA1 / 2突变携带者提供更准确的遗传咨询。

原文链接：Brohet RM, Velthuizen ME, Hogervorst FBL, et al. Breast and ovarian cancer risks in a large series of clinically ascertained families with a high proportion of BRCA1 and BRCA2 Dutch founder mutations. J Med Genet 2014;51:98-107 doi:10.1136/jmedgenet-2013-101974

对Fabry病筛查文献的系统评价:意义不明基因变异的发生率

时间：2015-11-09

发布：屈会起，JMG副主编

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Fabry病(FD)是一种罕见的、X染色体连锁的遗传性溶酶体贮积病。FD筛查研究显示，α半乳糖苷酶A（GLA）基因中意义不明遗传变异的比例较高。这些个体往往没有FD的典型临床表现。该研究系统回顾了已有的FD筛选研究，以探究GLA基因变异的意义，并分别计算了确诊病例和不确定病例的发生率。作者检索了已有的FD筛查文献，收集的数据包括FD筛查方法、临床、生化和遗传指标。作者对已被识别的病例和确诊的FD典型病例的发生率进行了合并计算。作者采用的FD确诊标准包括：存在GLA基因变异，白细胞酶活性完全或接近缺失，和FD的典型特征。文献包括了51个已有研究，其中包括45个高危人群和6个新生儿人群。FD筛查最常用的方法是酶活性测定法，其临界值为10-55％男性平均参考值和小于80％女性平均参考值。GLA变异在新生儿中的发生率为0.04％。在高危人群中，GLA变异的总体发生率为0.62％，其中确诊FD的比例为0.12％。在高风险人群和新生儿中，大多数个体具有GLA基因的意义不明变异或中性变异。如果想深入研究意义不明基因变异的致病性，当前的诊断标准尚需要改进。为了诊断不确定的个体，作者提出了一套新的诊断方法。

文章链接：Van Der TL, Smid BE, Poorthuis BJHM, et al. A systematic review on screening for fabry disease: Prevalence of individuals with genetic variants of unknown significance. J Med Genet 2014;51:1-9 doi:10.1136/jmedgenet-2013-101857