阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因，目前尚无有效的治愈手段，使之成为威胁老年人生活质量的重大健康杀手。外泌体是细胞在静息或应激状态下释放的细胞外囊泡，富含脂质、蛋白质和核酸。它们可以通过体液递送到远处区域，并通过3种途径被靶细胞吸收：膜融合、内吞和配体-受体介导的机制。

近年来，外泌体被发现在AD的发生发展中具有重要作用，为AD诊断或治疗提供了新的可能。特别是间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）来源的外泌体，与MSCs相比具有免疫原性低、易获得性（可从市售细胞系批量合成）的优势，且在收集或分化时无需侵入性操作、以及储存简便，使之应用于临床成为可能。合作团队前期研究表明在小鼠模型中，来自健康志愿者的人脂肪衍生的间充质干细胞外泌体（allogenic human adipose-derived MSCs Exosomes，ahaMSC-Exos）鼻内给药可改善AD病理状态及空间记忆。

为了探索ahaMSC-Exos的临床应用及治疗的可能性，王刚教授团队开展了国际首个外泌体喷鼻治疗AD临床试验（Clinical Trial NCT04388982），验证其在AD患者中通过鼻内给药的安全性和有效性。该研究为开放标签临床试验，分为三个剂量组：低剂量组（2×108），中剂量组（4×108），高剂量组（8×108），采用“3+3”试验设计，筛选合格的受试者依次分配至不同剂量组，干预期为期12周，每周2次鼻内给药，治疗结束的随访包含第12、16、24、36和48周。

图1  临床试验设计

研究发现所有受试者未报告不良事件，安全性评估指标（包含生化检验等）无明显异常。与基线相比，中等剂量组受试者ADAS-cog评分在第12周下降了2.33（1.19），MoCA-B评分增加了2.38（0.58），表明认知功能有所改善。此外，中等剂量组受试者ADAS-cog评分至第36周持续下降3.98分。

特异示踪剂标记的PET-MRI显示三个剂量组间淀粉样蛋白或tau沉积改变无显著差异，但中剂量组海马萎缩程度较轻。该临床试验证明了ahaMSC-Exos的安全性，所有受试者可耐受一周两次的鼻内给药，同时为进一步临床试验提供了剂量选择和参考依据。

据研究人员所知，该项试验是首次尝试将MSCs分泌的外泌体应用于临床治疗AD。结果表明，ahaMSCs-Exos经鼻内给药治疗AD是安全的，至少可选择4×108剂量进行更大规模的多中心临床试验。

该研究发现，在治疗期间未报告轻度不良事件或严重不良事件。基线时IgE水平较高的受试者也能耐受鼻内给药。其次，尽管对于所有受试者，与基线相比，12周时认知量表的分数变化并不显著，但在中剂量组中，与基线相比，ADAS-cog分数持续下降2.33（1.19），MoCA-B分数增加2.38（0.58），表明认知功能得到改善。最后，研究人员揭示了ahaMSCs-Exos中的微RNA（miRNA）和蛋白质表达谱，鉴定出277个miRNA和1443个蛋白质，为当前临床试验中的AD患者提供潜在的神经营养因子。

从机制上看，ahaMSCs-Exos可能通过补充在AD患者中减少的miRNA和调节与外泌体相关及神经免疫相关信号途径的蛋白质继而发挥作用。然而，ahaMSCs-Exos对AD的相对特异性机制还需要进一步阐明。