（该研究获得了The BMJ的头条推荐）

背景介绍

约20%的乳腺癌患者存在HER2过表达或基因扩增，HER2阳性乳腺癌往往侵袭性更强、预后不佳。临床证据表明，与单药靶向治疗相比，采用作用机制互补的双重抗HER2药物可以更全面地阻断HER2信号。吡咯替尼是一种靶向表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4的口服、不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂。与可逆的HER2靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，吡咯替尼的不可逆性质可维持其对HER家族信号通路的抑制，并有助于维持其抗肿瘤活性。既往吡咯替尼作为单药或与卡培他滨联合用药，在HER2阳性晚期乳腺癌中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。在此背景下， III期PHILA研究得以开展，旨在评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的双重抗HER2方案对比曲妥珠单抗和多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。

主要研究

PHILA研究覆盖中国40家研究中心， 2019年5月6日至2022年1月17期间纳入590例既往未经治疗（晚期疾病阶段）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中297例随机接受吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗（吡咯替尼组），293例随机接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗（对照组）。主要终点为研究者评估的PFS。

数据截止日期为2022年5月25日，中位随访时间为15.5个月。在总人群中，吡咯替尼组研究者评估的中位PFS长达24.3个月，相比对照组的10.4个月，显著延长（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P<0.0001），降低疾病进展和死亡风险59%。独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS，吡咯替尼组长达33.3个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35，95%CI 0.27-0.46）。

PHILA研究纳入了大约15%的曲妥珠单抗经治患者，亚组分析表明，无论是否曲妥珠单抗经治，吡咯替尼组相比对照组都有显著PFS获益，其中经治患者：NR vs 9.3个月（HR=0.23, 95%CI 0.12-0.46）；未经治患者：21.9个月 vs 10.4个月（HR=0.45, 95% CI 0.34-0.59）。数据显示曲妥珠单抗经治亚组患者从吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案中的获益明显。在曲妥珠单抗（新）辅助治疗广泛应用的当下，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案有望更好解决既往抗HER2治疗耐药问题。

安全性方面，在297例吡咯替尼组患者中，有267例（90%）报告了≥3级治疗相关不良事件；在293例对照组患者中，有224例（76%）报告了≥3级治疗相关不良事件。吡咯替尼组无治疗相关死亡病例，对照组有1例治疗相关死亡（<1%；糖尿病高渗性昏迷）。随着随访时间的延长，远期生存及毒性情况仍在评估中。