研究背景

白细胞端粒长度（leucocyte telomere length, LTL）可能与大脑健康有关，可以在痴呆症临床发病前进行“预测”。然而，这一假设还缺乏足够的证据。

实际年龄是痴呆症的主要预测风险因素。白细胞端粒是每条染色体上与蛋白质结合的末端，它可以防止DNA丢失，随着每次细胞分裂而缩短。年龄越大，端粒的长度越短。

实际年龄和生物学年龄可以通过端粒长度来评估，这有助于预测老年痴呆症等与年龄有关的疾病的风险。然而，使用LTL进行大规模人群的疾病筛查，不仅效率低下且不具有成本效益。研究表明，LTL降低与年龄相关的疾病如痴呆有关，但证据太过单一。脑萎缩的磁共振成像（MRI）已被用于诊断痴呆和轻度认知障碍，但这些研究大部分只检查了特定的大脑区域，样本量较小，存在一定缺陷。

英国生物样本库（UK Biobank，详细信息请访问https://www.ukbiobank.ac.uk）提供了超过50万名患者的前瞻性队列研究数据，并通过定量聚合酶链反应（PCR）测试收集了许多患者的LTL数据。

该研究使用了超过43万人的LTL数据，这些患者在2006-2010年期间参与进来，并一直监测到2020年。使用电子健康记录（EHR）来确定痴呆的发病率，包括阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）。研究人员还利用MRI对近3.9万人的脑容量进行了评估（图1）。

图1 研究流程图

该研究旨在确定这些因素之间的关系，包括社会、人口、慢性病以及生活方式等。

该研究有那些发现？

论文题目为“白细胞端粒长度、脑容量与痴呆风险：一项前瞻性队列研究”，该研究中位随访期约为12年，其中1.3%的人口约5820人患上了痴呆症，AD和VD分别在0.4%和0.2%的研究队列中检测到。

研究发现，LTL与痴呆尤其是AD的风险显著相关，而VD没有发现这种关联。在对包括年龄、性别在内的多种因素进行调整后，与最高分位数的人相比，最低分位数的人患痴呆症的风险增加了14%，AD患病风险增加了28%，VD的风险也有所增加，但无统计学显著性。

图2 白细胞端粒长度与痴呆风险因素间的关联

在排除前两年的研究病例后，自我报告的心血管疾病、抑郁症等之间的相关性仍然很强。研究结果表明，较短的LTL对痴呆症风险的影响与年龄有关，并且效应大小随着年龄的增加而减小。然而，与有痴呆家族史的人群相比，无痴呆家族史的人群中LTL与痴呆之间的相关性更强。

白细胞端粒的缩短与大脑的萎缩有关。与端粒较长的个体相比，端粒较短个体的大脑总容量和各个特定部分的值更小，脑白质、海马、丘脑和伏隔核均出现萎缩。该研究揭示了较短的白细胞端粒与较小的脑总容量、包括海马体、丘脑和伏隔核在内的大脑结构之间的线性关联。

在调整性别差异和载脂蛋白E (APOE) ε4的存在后，这种关联没有明显变化，表明载脂蛋白E (APOE) ε4是痴呆的危险因素。在排除了那些在研究开始时就已经患有痴呆症的患者之后，这种关联仍然是一致的。

将LTL纳入预测痴呆风险的模型略微提高了模型的辨别能力，当模型中考虑多个脑容量时，其预测值增加到曲线下面积的85%左右。

有何重要意义?

知名科学评论员Liji Thomas博士对该文评价道：“LTL与大脑结构有关，LTL越短，患痴呆和AD的风险越高，这意味着端粒长度有可能作为大脑健康的预测性生物标志物。较短的LTL被广泛认为是神经心理状况较差的指标，因此LTL的测量可能被视为向公众提供的一种选择。神经胶质细胞端粒测量是一种很好的方法，但目前还无法进行大规模的研究。