JITC | 靶向细胞外基质特异性蛋白的新型CAR-T细胞可延长胶质母细胞瘤临床前模型的生存期
- 来源：未知
- 作者：bmjchina
- 日期：2026-08-13
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表的一项研究表明，一种靶向肿瘤细胞外基质蛋白——腱生蛋白C（TNC）的新型嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法，在胶质母细胞瘤临床前模型中展现出了良好的抗肿瘤活性与显著的生存期延长。研究人员指出，该疗法不仅能精准识别释放TNC的肿瘤细胞，还能借助旁观者杀伤效应清除非靶向肿瘤细胞，为克服胶质母细胞瘤高度异质性这一临床难题提供了重要依据。
原文献信息：
Targeting the extracellular matrix with Tenascin-C-specific CAR T cells extends survival in preclinical models of glioblastoma.
de Sostoa J, Marinari E, Pedard M et al.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2025;13:e011382.
既往研究表明，胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑癌之一，患者的五年生存率不足5%，中位生存期仅约15个月。现有的手术切除、放疗和化疗等标准方案疗效短暂。虽然针对细胞表面抗原（如IL13Rα2、EGFRvIII）的CAR-T疗法在临床试验中展现了一定前景，但由于胶质母细胞瘤内部高度的细胞异质性以及严峻的免疫抑制微环境，肿瘤极易发生抗原逃逸，导致疗效难以持久。
为扩大可靶向抗原的范围并规避对健康脑组织的损伤，研究团队将目光锁定在肿瘤微环境中的细胞外基质蛋白TNC。TNC蛋白在胶质母细胞瘤中高度表达，且其特定剪接变体——可变剪接FNIII-D结构域特异性地存在于肿瘤组织中，而在正常健康脑组织中几乎不表达。基于此，研究人员利用抗体片段并偶联CD28共刺激结构域，构建了能特异性识别TNC FNIII-D结构域的第二代CAR-T细胞。
体外实验结果表明，无论是在二维贴壁培养还是在更贴近体内真实三维结构的肿瘤神经球模型中，该CAR-T细胞在接触到TNC蛋白或肿瘤细胞上清液后均被显著激活，并引发强烈且多功能的杀伤反应。在携带患者来源胶质母细胞瘤细胞的小鼠模型中，TNC靶向CAR-T细胞展现出了优异的抗肿瘤活性：通过靶向TNC，CAR-T细胞能够引发一系列促炎反应，从而诱导产生该蛋白的肿瘤细胞死亡。进一步的机制分析显示，这种新型CAR-T细胞还能产生旁观者杀伤效应——即在局部有效摧毁那些自身不产生TNC的相邻癌细胞。而在安全性方面，这些CAR-T细胞仅在肿瘤样本存在时被激活，针对患者来源的非肿瘤健康脑组织未产生杀伤效应。
研究人员指出，CAR-T细胞疗法在实体瘤中面临的核心挑战之一是出现耐药性，这通常会导致免疫细胞迅速耗竭。为应对这一问题，研究人员通过识别出三种特定的细胞耗竭标记物并阻断其活性，显著地延长了该CAR-T细胞在小鼠模型中的疗效。
研究人员总结道，尽管当前结果令人振奋，但未来仍需进一步优化CAR-T细胞功能，以缓解细胞耗竭并克服肿瘤微环境的相关挑战。后续研究应进一步探索联合治疗方案以及创新的CAR逻辑线路设计（如结合其他肿瘤相关抗原的串联或双特异性CAR系统），以不断完善这一疗法，并进一步拓展该靶向策略在其他实体瘤治疗中的应用潜力，为开展I期临床试验铺平道路。
为扩大可靶向抗原的范围并规避对健康脑组织的损伤，研究团队将目光锁定在肿瘤微环境中的细胞外基质蛋白TNC。TNC蛋白在胶质母细胞瘤中高度表达，且其特定剪接变体——可变剪接FNIII-D结构域特异性地存在于肿瘤组织中，而在正常健康脑组织中几乎不表达。基于此，研究人员利用抗体片段并偶联CD28共刺激结构域，构建了能特异性识别TNC FNIII-D结构域的第二代CAR-T细胞。
体外实验结果表明，无论是在二维贴壁培养还是在更贴近体内真实三维结构的肿瘤神经球模型中，该CAR-T细胞在接触到TNC蛋白或肿瘤细胞上清液后均被显著激活，并引发强烈且多功能的杀伤反应。在携带患者来源胶质母细胞瘤细胞的小鼠模型中，TNC靶向CAR-T细胞展现出了优异的抗肿瘤活性：通过靶向TNC，CAR-T细胞能够引发一系列促炎反应，从而诱导产生该蛋白的肿瘤细胞死亡。进一步的机制分析显示，这种新型CAR-T细胞还能产生旁观者杀伤效应——即在局部有效摧毁那些自身不产生TNC的相邻癌细胞。而在安全性方面，这些CAR-T细胞仅在肿瘤样本存在时被激活，针对患者来源的非肿瘤健康脑组织未产生杀伤效应。
研究人员指出，CAR-T细胞疗法在实体瘤中面临的核心挑战之一是出现耐药性，这通常会导致免疫细胞迅速耗竭。为应对这一问题，研究人员通过识别出三种特定的细胞耗竭标记物并阻断其活性，显著地延长了该CAR-T细胞在小鼠模型中的疗效。
研究人员总结道，尽管当前结果令人振奋，但未来仍需进一步优化CAR-T细胞功能，以缓解细胞耗竭并克服肿瘤微环境的相关挑战。后续研究应进一步探索联合治疗方案以及创新的CAR逻辑线路设计（如结合其他肿瘤相关抗原的串联或双特异性CAR系统），以不断完善这一疗法，并进一步拓展该靶向策略在其他实体瘤治疗中的应用潜力，为开展I期临床试验铺平道路。
关于 Journal for ImmunoTherapy of Cancer
Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表肿瘤免疫学和癌症免疫治疗的相关研究，旨在促进肿瘤免疫研究领域的科学进步与学科发展。
收稿率：21%
出版频率：连续出版
出版速度：投稿至初步决定：45天 （中位时间；含外审）
接收至发表：22天（中位时间）
2025年影响因子：11.7
官网：jitc.bmj.com
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