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中国作者 | Gut: 大体病理分型助力肝细胞癌治疗决策「eG学术观察」

  • 来源:未知
  • 作者:bmjchina
  • 日期:2023-08-21
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主要发现:

近日,eGastroenterology主编、吉林大学第一医院普通外科中心主任吕国悦教授团队,联合吉林大学第一医院病理科、影像科和I期药物临床试验病房,在Gut期刊上以“From clinical variables to multiomics analysis: a margin morphology-based gross classification system for hepatocellular carcinoma stratification”为题发表肝癌领域原创性论著文章,提出以大体分型指导肝癌精准治疗的新理念。

 

该研究发现大体分型是判断单结节肝癌患者预后的独立风险因素,同时不同分型具有不同的组织病理特征和分子特征。不同分型肝癌对术后辅助经动脉化疗栓塞(TACE)治疗反应性不同。

 

 

原文献信息:

From clinical variables to multiomics analysis: a margin morphology-based gross classification system for hepatocellular carcinoma stratification


Fan Z, Jin M, Zhang L, et al. 


Gut Published Online First: 07 Aug 2023 

doi: 10.1136/ gutjnl-2023-330461

 
 

肝细胞癌(以下简称肝癌)是肝胆系统最常见的恶性肿瘤,也是肿瘤相关死亡的主要癌症类型之一。近年来,随着治疗理念和技术的革新,虽然肝癌患者预后逐步改善,但是肝癌复发率高仍然是亟待解决的难题。尽管目前存在诸多肝癌分期标准,然而这些标准对于单发肝癌患者分层管理的指导价值和预后判断价值仍极其有限。基于各种类型组学数据的分子分型虽然具有一定临床应用潜力,但是由于花费高以及数据分析难度大等因素,使之难以在临床推广。定义临床适用程度高的分型标准对指导肝癌临床诊疗决策的制定具有重要的临床意义。


用于单结节肝癌的大体病理形态分型(以下简称大体分型)于1987年由日本学者提出,分为:单结节型(I型)、单结节伴局部外生型(II型)、多结节融合型(III型)、浸润型(IV型)和早期型。尽管既往研究发现肝癌手术患者生存率随I型至IV型逐渐下降,但是这些研究普遍纳入样本量较少,且样本分布不均,同时各大体分型影响肝癌手术预后的分子机制不明,故至今该分型仅在日本和韩国等少数肝癌诊治指南中有所提及,并未推广使用。由于影像学的进步,肝癌大体分型可以使用CT/MRI进行评估,同时目前肝癌多数诊疗决策多是基于影像学证据而非组织病理学证据。肝癌大体分型将有助于对单结节肝癌的临床管理。

大体分型是否有助于判断肝癌患者预后?

 

研究团队首先构建了400人的前瞻性单结节肝癌手术患者队列,由肝胆外科、病理科和影像科医师分别确定大体分型。发现四种分型肝癌患者的3年生存率存在显著差异,其中I型、II型和III型的生存率分别为91%、80%和74.6%, 而IV型仅为38.8%。在HBV亚群分析和小肝癌亚群分析中这种差异仍存在。IV型肝癌中,88.4%样本存在微血管侵犯,而大血管侵犯和微转移率分别为48.1%和40.4%,明显高于其他类型,II型和III型次之,而I型最低。使用逆处理概率加权法和Cox多因素分析等方法发现,IV型、微血管侵犯和肿瘤大小等是肝癌术后生存和复发的独立危险因素,证明大体分型是判断单结节肝癌手术患者预后的有利工具。

不同大体分型肝癌是否具有不同的组织病理特征和分子特征?

研究团队检测了不同大体分型肝癌手术切除的癌和癌旁样本的转录组、蛋白组和基因组的基因表达水平和基因突变差异。差异分析发现IV型具有独特的分子表达特征,其胆汁代谢和脂肪酸代谢等途径明显下调,而上皮间质转换、血管生成途径明显上调,增殖相关通路明显上调;II型和III型具有类似基因表达谱,以免疫通路下调等为最主要特点;而I型免疫通路基因则表达相对较高。在HE染色中证实:IV型间质更为丰富,具有更粗大扩张的新生血管,免疫细胞较II型和III型多见,但以巨噬细胞为主。II型和III型以肿瘤细胞为主要成分,间质和免疫细胞成分极少。I型中则可见少量免疫细胞和间质成分。TP53突变最为常见,且在四种大体分型的肝癌中均检测到,在IV型中突变频率最高(66.7%)。以上工作证明大体分型对于判读肝癌的分子特征和组织病理特征可能具有指示价值。

 

图注:不同大体分型肝癌肿瘤组织和癌旁组织差异基因的简化富集分析

 

大体分型是否可被用于预测治疗反应性?

研究团队进一步观察了术后辅助TACE对不同大体分型肝癌的治疗作用,发现仅在IV型肝癌患者中,术后辅助TACE能够延长患者生存期,而在其他类型肝癌中,术后辅助TACE并不明显改善患者预后。鉴于观察到四种大体分型肝癌具有不同免疫特征,研究团队构建了进展期肝癌的靶免联合治疗队列,通过影像学观察不同类型肝癌对靶免联合治疗的反应性。尽管客观缓解率在IV型肝癌中更高,此外,在少数同时带有不同类型肝癌的患者中发现,靶免联合治疗能够更有效地抑制IV型肝癌进展,但对于III型肝癌则效果不佳,但IV型肝癌患者生存率仍显著低于其他类型患者。未来可能需要纳入更多患者评估是否IV型对靶免联合治疗反应性更好。

 

图注:可切除的肝癌大体分型的临床判断顺序及相应推荐治疗策略

提出可行性更佳的大体病理边缘形态分型(MMC分型)

在实际分型过程中,研究团队发现具有类圆形边缘形态的III型和边缘有局部突出的III型肝癌具有不同的基因表达特征和预后,因此分别将其定义为IIIA型和IIIB型。在此基础上提出了新的肝癌大体分型——大体病理边缘形态分型MMC。该分型关注肝癌结节的边缘形态和生长方式。MMC-I型:光滑型。结节边缘光滑圆钝,膨胀性生长。对应原大体分型I型和IIIA型;MMC-II型:局部外突型。结节边缘较规则,局部外突,外突部分占肿瘤周长≤50%,或≤3个方向的外突。对应原大体分型II型和IIIB型;MMC-III型:浸润型。结节边缘不规则,浸润性生长。外突部分占肿瘤周长>50%,或>3个方向的外突。对应原大体分型IV型。生存分析证实MMC分型能够有效判断肝癌手术患者预后。

 

图注:A: 大体病理形态分型与大体病理边缘形态分型(MMC)对应关系; B: 不同MMC分型的总生存期和无复发生存期。MMC,大体病理边缘形态分型。OS:总生存期;RFS:无复发生存期。

 

该研究从临床表征、组织病理和分子特征方面证明大体形态分型对于肝癌患者的临床诊疗分层管理具有切实可靠的临床应用价值。提出对于MMC-III型(大体分型IV型)患者术后联合应用TACE治疗,可以显著改善患者预后。在临床诊疗过程中,应优先判断肝癌结节是否属于MMC-III型,对该类患者的随访应更加密切。

 

 

 

作者简介

第一作者樊钟琦为吉林大学第一医院肝胆胰外一科副主任医师,副教授,硕士研究生导师。中国医师协会外科分会肝胆青年专家工作组委员。金美善为吉林大学第一医院病理科副主任,副主任医师。中华医学会消化病学分会消化病理协作组委员、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员肝脏病理学组委员。

 

通讯作者吕国悦,教授,主任医师,博士生导师。现任吉林大学第一医院党委书记、器官移植中心主任、普通外科中心主任。中华医学会器官移植学分会常委,中国医师协会器官移植医师分会常委,外科学分会器官移植围手术期管理专业委员会副主任委员,中华医学会外科学分会青年委员及移植学组委员,海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常委,国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员,吉林省医疗保障协会会长,吉林省器官移植质控中心主任。现任eGastroenterology共同主编,近5年授权专利10项,编写专著3部,承担国家重点研发计划、国家自然科学基金等课题十余项,发表SCI论文百余篇。

 

 

关于 Gut

Gut 是全球领先的国际期刊,发表与消化道、肝脏、胆道系统和胰腺相关的一流临床研究文章。

 

出版频率:月刊

创刊年:1960

2022年影响因子:24.5

官网:gut.bmj.com