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Novel endotypes of antisynthetase syndrome identified independent of anti-aminoacyl transfer RNA synthetase antibody specificity that improve prognostic stratification

Wu S, Xiao X, Zhang Y, et al.

Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 23 February 2024.
doi: 10.1136/ard-2023-225284

该研究纳入符合Connors标准的701例ASS患者，包括抗Jo1（n=276）、PL7（n=155）、PL12（n=78）和EJ（n=192）四种抗体阳性患者。按照不同抗体亚型对患者的临床表现和预后进行分析，发现不同抗体阳性患者具有不同的临床表现，但生存分析显示不同ARS组预后无显著差异。然后，研究人员通过无监督层次聚类的方法，选择患者临床特征和常规检测的实验室指标等17个变量，但其中不包含ARS抗体类型，将701个患者分为3个亚群（Cluster）。Cluster 1（RP-ILD cluster）的患者肺部受累更重，ILD、RP-ILD和呼吸衰竭的比例更高。Cluster 2（DM-like cluster）的患者更多表现为类似皮肌炎（dermatomyositis, DM）的特征，出现典型DM样皮疹和肌无力的比例最高。Cluster 3 （arthritis cluster）患者有更高比例的关节炎（arthritis）和技工手表现，RP-ILD的发生率在三组中最低。分析三个亚群患者的预后，研究人员发现Cluster 1的预后最差，Cluster 2预后中等，Cluster 3预后最好。为了更好地在临床中识别患者的亚群分类，研究人员用分类与回归树的算法构建了预测模型，最终用呼吸衰竭、V型疹、披肩征3个变量建立了简化的预测模型，发现该模型在训练集和测试集的分类准确性分别为89.2%和88.2%。为进一步探索三个亚群的患者之间是否存在发病机制的差异，研究人员进一步对23例ASS患者（包括7例来自cluster 1，7例来自cluster 2，9例来自cluster 3）以及10位健康对照的外周血单个核细胞（PBMC）进行了转录组测序。结合一系列生物信息学分析，研究人员发现不同cluster具有相应的差异基因及信号通路，因此将三个亚群定义为不同内型（endotype）。具体而言，Endotype 1（RP-ILD cluster）富集信号通路主要为凝血和血小板活化，关键基因为ITGB3、MYL9和SEPTIN5；Endotype 2（DM-like cluster）的富集信号通路为病毒反应和干扰素介导的信号通路，关键基因为ISG15、IFI6、LGALS3BP、LY6E、OASL、USP18、IFITM3和IFI27；Endotype 3（arthritis cluster）的异常信号通路主要为B细胞受体信号通路和B细胞活化正向调节，关键基因为FAM129C、PAX5、LARGE2、IGHD、VPREB3和IGHD1-1。这些研究结果提示不同ASS内型可能具有不同的病理生理机制。

图1. 三种抗合成酶综合征内型临床特点及基因表达特征总结

总而言之，该研究采用无监督层次聚类分析的方法，将ASS患者分为临床表现、预后及基因表达特征迥异的三种内型，这种分类方法为研究ASS的异质性和复杂性提供了新视角，并可能为不同的治疗策略提供线索。