类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种常见的以慢性进行性关节病变为主要表现的自身免疫性疾病。尽管近年来RA的治疗取得了很大的进步，但由于发病机制未明，仍有相当部分的患者病情控制不佳，最终导致关节畸形和功能丧失，是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。因此，积极寻找调控RA发病机制中的关键分子，对进一步寻找RA治疗新方法具有重要意义。

ac4C修饰是一类新型RNA修饰，表现为N4位乙酰胞嘧啶发生乙酰化修饰。ac4C先后于细菌tRNA、真核生物rRNA上发现，2018年首次发现mRNA存在ac4C修饰。ac4C修饰参与mRNA稳定、翻译过程，可以促使mRNA半衰期延长及翻译效率增加。NAT10是目前已鉴定的唯一同时具有乙酰化酶结构域和RNA ac4C结合结构域的乙酰化酶。研究发现NAT10介导的ac4C乙酰化修饰可调控多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，与肿瘤免疫微环境密切相关。然而，NAT10介导的ac4C乙酰化修饰在RA中的作用尚不清楚。

本研究中，团队成员首先发现NAT10及ac4C乙酰化修饰水平在RA滑膜成纤维样滑膜细胞中表达明显上调；NAT10的表达水平与RA患者疾病活动度及滑膜多种免疫细胞浸润密切相关。进一步的功能实验发现沉默或抑制NAT10表达可显著影响RA成纤维样滑膜细胞的迁移及侵袭。机制研究方面，通过acRIP-seq和RNA-seq的联合分析发现PTX3是RA成纤维样滑膜细胞中NAT10介导的ac4C乙酰化修饰的下游关键靶基因，并进一步利用荧光素酶报告基因、acRIP-qPCR、RIP-qPCR等实验阐述了NAT10通过ac4C依赖的方式使得PTX3的mRNA稳定性和翻译效率增强，从而上调PTX3表达。体内实验进一步证实基因敲除NAT10、NAT10小分子抑制剂Remodelin及关节腔注射shNAT10腺病毒均可改善不同关节炎动物模型的滑膜病理改变及骨质破坏。

综上，该研究首次报道了NAT10介导的ac4C乙酰化修饰调控RA滑膜侵袭和炎症的作用及机制，拓展和丰富了RA表观遗传机制，为未来以NAT10为靶点的药物研发奠定了理论基础。