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Annals of the Rheumatic Diseases| Th9细胞中PU.1-IL9正反馈循环促进类风湿关节炎的发展

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 主要发现:

近日,BMJ旗下Annals of the Rheumatic Diseases期刊在线发表了来自安徽医科大学临床药理研究所魏伟教授团队题为《Positive feedback loop PU.1-IL9 in Th9 promotes rheumatoid arthritis development》的研究。该研究发现转录因子PU.1可通过促进Th9分化和IL-9的产生导致类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)中的T细胞异常。PU.1和IL-9在RA中形成了正反馈循环:PU.1直接与IL-9启动子结合,激活其转录;Th9释放IL-9通过自分泌途径激活IL-9R-JAK1/STAT3/PU.1通路。同时,IL-9通过影响巨噬细胞极化、成纤维样滑膜细胞功能、Th17/Treg平衡加剧RA。该研究提示靶向PU.1-IL9轴是RA的潜在治疗靶点。

原文献信息:
Positive feedback loop PU.1-IL9 in Th9 promotes rheumatoid arthritis development

Tu J, Chen W, Huang W, et al.

Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 20 August 2024.
doi:
10.1136/ard-2024-226067

背景介绍
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种常见的自身免疫疾病,主要临床特征是免疫系统紊乱、滑膜炎以及骨/软骨侵蚀。尽管进行了大量研究,但RA发病机制未明,这给开发有效药物带来了挑战。因此,阐明RA的发病机制对于确定RA的有效治疗至关重要。PU.1是属于ETS家族的转录因子,在各种免疫细胞以及自身免疫疾病中起着重要作用。然而,RA中PU.1对关键细胞的影响仍不清楚。Th9细胞是CD4+T细胞重要亚群之一,Th9及其特异性细胞因子IL-9的作用在RA进展仍然缺乏明确的研究。

主要研究
该研究是继魏伟教授团队2022年在Annals of the Rheumatic Diseases期刊发文首次揭示关键转录因子PU.1在类风湿关节炎(RA)中作用的后续深入研究。研究人员发现IL-9在RA血清和滑膜组织中表达上调,并与临床生物标志物(ESR、CRP、ACPA)和RA患者疾病活动度DAS28成正相关;体内实验利用多种基因小鼠(IL9-Luc-2A-EGFP、SPI1flox/flox, Lck-Cre、IL-9 KO和IL-9R KO)构建胶原抗体诱导型关节炎(collagen antibody-induced arthritis, CAIA),以及利用PU.1和IL-9阻断抑制剂改善胶原蛋白诱导关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)的炎症。在体外研究中,利用IL-9的siRNA及重组蛋白证明PU.1-IL9轴促进巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞的炎性功能。机制研究方面,通过荧光素酶报告基因、WB和Chip-qPCR等进一步阐明IL-9通过IL-9R-JAK1/STAT3途径诱导PU.1活性。

图1. PU.1-IL9在RA-Th9细胞中形成正反馈循环促进RA发展机制示意图。

综上所述,该研究证明IL-9是潜在的RA临床标志物,PU.1-IL-9轴在Th9中形成正反馈循环加重RA炎症,靶向PU.1-IL9轴是RA的潜在治疗靶点,为未来以PU.1和IL-9为靶点的药物研发提供新的思路及实验基础。

 

 

作者简介

安徽医科大学临床药理研究所涂佳杰副教授,博士研究生陈维乐方亦龙,中国科技大学第一附属医院(安徽省立医院)黄威副主任医师,安徽医科大学第一附属医院王鑫铭副教授为共同第一作者。安徽医科大学临床药理研究所魏伟教授、中国科技大学第一附属医院(安徽省立医院)朱晨主任医师、安徽医科大学临床药理研究所张世浩教授为本文的共同通讯作者。

涂佳杰,香港中文大学博士,安徽医科大学临床药理研究所副教授;从事自身免疫性疾病及肿瘤方向基础转化研究,主持国家自然科学基金、安徽省高校杰青、安徽省科技厅优青等科研项目。

魏伟,医学博士,二级教授,博士生导师,百千万人才工程国家级学术技术带头人,抗炎免疫药物教育部重点实验室创室主任,国际基础与临床药理学联合会临床药理学分会执委,中国科学技术协会第十届全国委员,中国药理学会副监事长,中国药理学会临床药理学专业委员会名誉主委,《中国药理学通报》主编,Acta Pharmacol Sin等杂志编委。主持国家自然科学基金重点项目和面上项目、国家新药临床研究等多项。

 

 

关于 Annals of the Rheumatic Diseases

Annals of the Rheumatic Diseases 致力于促进最高水平的科学交流与教育。期刊内容涵盖肌肉骨骼、关节炎和结缔组织疾病等所有风湿病学相关的基础、临床和转化研究。

收稿率:14%
出版频率:月刊
出版速度:
    投稿至初步决定:33天(中位时间;含外审)
    接收至发表:20天(中位时间)
2023年影响因子:20.3

官网:ard.bmj.com