李兰娟院士团队在The BMJ发表文章：浙江省2019新型冠状病毒感染患者的临床特征：一项回顾性病例系列研究

• 来源：未知
• 作者：bmjchina
• 日期：2020-03-02
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作者：徐小微、吴晓鑫、蒋贤高、徐凯进、应灵军、马春莲、李世波、王华英、张胜、高海女、盛吉芳、蔡洪流、裘云庆、李兰娟
来源：英国医学杂志中文版, 2020,23：网络预发表.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-9742.2020.0001
通信作者：李兰娟
Email：ljli@zju.edu.cn

目的
为了研究浙江省新型冠状病毒感染患者的临床特征。

研究设计
回顾性病例研究。

研究地点
浙江省7家医院。

研究对象
从2020年1月10至1月26日收集的62例确诊患者的临床资料。

主要结局指标
采用临床病例表形式采集每个病例的临床特征，包括体温、暴露史、潜伏期等信息。如果信息存在疑问，在杭州的研究人员会与各地负责的医师联系核实。

结果
62例患者中位年龄41岁，只有1例患者进重症监护病房接受治疗，没有患者死亡。根据我们的数据，患者均无华南海鲜市场暴露史，所有患者都是通过人传人而感染。发病时常见的症状和患者数如下：发热48例（77%），咳嗽50例（81%），咳痰35例（56%），头痛21例（34%），肌痛或疲劳32例（52%），腹泻3例（8%），咯血2例（3%）。只有2例患者（3%）在入院时即有呼吸困难。在我们的数据中，发现患者从暴露到发病的中位时间是4天（四分位间距3～5天）。从症状开始到第一次入院时间为2天（四分位间距1～4天）。

结论
截止2020年2月初，与武汉市新型冠状病毒感染患者相比，浙江省患者的病情相对较轻。

关于本研究课题已知内容
• 截止2020年2月8日由2019新型冠状病毒（2019-nCoV，亦有命名为SARS-CoV-2）引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已造成全球超过3万人患病，超过700人死亡。感染人数预计还会进一步增加。
• 据报道，武汉COVID-19导致患者的病死率为11%～15%，这与湖北省以外患者的病死率并不一致。
• 截止2020年2月8日，武汉以外的浙江省COVID-19患者超过1 000人，尚无研究对其流行病学和临床特征进行描述。

本研究新增的内容
• 浙江省2019-nCoV感染患者从暴露到发病的中位时间为4天（四分位间距3～5天）。症状出现到第一次入院时间为2天（1～4天）。
• 发病时常见症状分别为发热、咳嗽、咳痰、头痛、肌痛或疲劳、腹泻和咯血。只有2例患者在入院时即有呼吸困难。
• 与武汉COVID-19患者相比，浙江省患者的病情相对较轻。

引  言

2019年12月，在中国湖北省武汉市，一组不明原因的肺炎患者被证实感染了一种新型冠状病毒，称为2019-nCoV，这个病毒以前没有在人类或动物身上发现过1。流行病学证据表明，这些患者中的大多数人去过武汉当地的海鲜市场2，从这些患者身上获得的病毒基因序列与蝙蝠身上发现的基因序列高度相似3。该病毒后来又被命名为SARS-Cov-2，因为它与引起严重急性呼吸综合征（SARS-CoV）的冠状病毒很相似。SARS冠状病毒是Sarbecovirus的一个亚属（Beta-CoV谱系B）。SARS-Cov-2病毒与SARS冠状病毒有79%的序列相似，但它与引起中东呼吸综合征（MERS-CoV）的冠状病毒的同源性为仅有50%，所有这些病毒都被归入冠状病毒科的正冠状病毒亚科的同一属4-7。一些研究者发现，SARS-Cov-2病毒与人的呼吸受体有很强的亲和力8，表明它对全球公共健康可能构成潜在威胁。

最初，第一批确诊病例几乎都与华南海鲜市场（2020年1月1日关闭）有关，集中在武汉9。由于新病例数量迅速增加，这种疾病（COVID-19）很快引起全球关注2。起初2019-nCoV被认为是由动物传播给人类，但到2020年1月，人们怀疑最初受感染的患者已经发生人与人之间的传播10，随着2019-nCoV传播的不断升级，该病毒迅速蔓延到中国大部分地区以及其他国家。截至2020年2月8日，全球已确认有37 589人感染了2019-nCoV病毒，包括24个其他国家的302人11。这些数字每天都在更新，感染人数预计还会进一步增加。

尽管确诊病例不断增多，但对患者的临床特征研究还不够充分。先前的一项研究报告了武汉地区前41名感染患者的临床特征，这个研究有助于了解这些患者的流行病学、临床、实验室和放射学特征以及治疗和预后9。第二项研究发现了一个家族性2019-nCoV感染群体，这表明在家庭和医院中存在人与人之间的传播，并表明病毒在城市之间的传播是可能的10。2020年1月下旬，中国各地大批人群在春节期间从武汉返回家乡。这个为期一周多的节日带来世界上每年最大的人口流动。因此，随着时间的推移，更多的患者将会出现在中国乃至世界各地。我们团队发现，武汉以外地区患者的临床特征与武汉最初报告的患者有所不同10。

因此，我们通过描述浙江省2019-nCoV感染者的临床特点和实验室检查结果，希望我们的研究能够为我国及其他国家地区的COVID-19的防治提供参考。

方  法

数据来源
我们进行了一项回顾性研究，研究集中在浙江地区确诊病例的临床特点。我们收集了从2020年1月10—26日确诊病例的信息。自COVID-19暴发以来，浙江省已经采取多种措施，包括由发热门诊专门接收疑似患者。疑似患者的定义为2020年1月开始发病，有发烧或包括干咳等任何呼吸道症状，并伴有武汉旅游史或2周内接触过感染者。确诊病例的定义参照世界卫生组织的指南1。只有实验室确诊的患者被纳入本研究。我们收集了62例住院患者的资料，这些患者来自7个浙江省定点三级医院。研究者询问了每个患者2周内的接触史，包括和来自武汉的疑似或者确诊患者的密切接触史（聚会、生活或工作）。潜伏期被定义为从暴露到发病的时间。我们还调查了家族聚集现象。

我们提取了患者的临床信息，并把这些信息传送到杭州的数据收集中心。一线临床医生收集并整理了这些资料。因为该疾病突然发生，非常紧急，所以没有得到每个患者的纸质知情同意书。由于使用了1例患者肺部影像，我们取得该患者的知情同意。我们用一份标准的病例报告表收集临床资料。如果信息不全，杭州的研究工作组会联系负责治疗患者的医生去核实。

实验室诊断和治疗
在入院时对所有患者都进行了痰液或咽拭子核酸检测。病毒的实验室确认使用实时逆转录定量聚合酶链反应9。病毒检测间隔24小时重复一次。

入院时常规检验包括全血计数、血清生化，以及鉴定其他呼吸道病原体（如H1N1、H3N2、H7N9、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒和腺病毒）等。大多数患者接受了干扰素α(50 μg雾化吸入，每日2次)、洛匹那韦/利托那韦（400 mg/100 mg, 每日2次）和阿比多儿（200 mg,每日3次）的治疗。当患者呼吸频率超过每分钟30次，或静息状态下氧饱和度低于93%，或48小时内发生多发性肺损伤且进展超过50%，将接受糖皮质激素（40～80 mg/d）和丙种球蛋白（15～20 g/d）的治疗，一般持续用3～5天。目前在大多数患者中使用了益生菌。如果发烧持续超过7天或C反应蛋白水平为大于30 mg/L或更高（正常范围为0～8 mg/L），则常给予喹诺酮类和二代β-内酰胺类（口服和静脉注射）抗菌药物。目前出院的患者至少有2次核酸阴性结果。

统计学分析
正如先前的研究9显示患者的病情在发病后第10天出现恶化，我们对患者按照症状出现超过10天及症状出现小于10天分组。我们对连续变量计算中位数和四分位间距。对于分类变量，我们计算了每类患者的百分比。所有分析均采用SPSS软件，版本为22.0。

患者和公众参与
这是一个回顾性的病例研究，没有患者参与研究设计或者直接衡量结果。没有患者要求解释或分析结果。

结  果

流行病学特征
截止2020年1月26日，我们收集了浙江省62例确诊患者的临床数据。其中19～40岁的患者有25例（40%），41～65岁的患者有33例（53%），有2例患者分别为10岁和11岁。65岁及以上的患者有2例（3%）。中位数年龄41岁（四分位间距32～52岁；表1）。62例中一半以上（35例，56%）为男性。没有患者有华南海鲜市场的接触史。所有62名患者都接触过确诊患者。在62例患者中，有23例（37%）长期居住在武汉，其余39例患者（63%）病前曾短期到过武汉。56例（90%）患者可以提供确切的暴露日期和发病日期。

在33例发病超过10天的患者中，19～40岁的患者有10例（30%），41～65岁的有22例（67%），1例（3%）超过65岁。患者的中位年龄为45岁（四分位间距37～54岁；表1）。

临床特征
62例患者中有20例（32%）有基础疾病。包括7例（11%）有肝脏疾病，5例（8%）有高血压，其中伴慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肾脏疾病和脑血管疾病各有1例（2%）。21例（34%）有家族性集群现象。

在33例发病超过10天的患者中，13例（39%）有基础疾病，包括4例（12%）患者患有肝脏疾病，4例（12%）有高血压，患有慢性阻塞性肺疾病（3%）、糖尿病（3%）、脑血管疾病（3%）各有1例。

通过能提供确切接触日期的56例患者，我们计算了中位潜伏期时间为暴露后4天（四分位间距3～5天）。症状出现到第一次入院时间为2.0（1.0～4.3）天。发病时最常见的症状是发烧（48例，77%）、咳嗽（50例，81%）、咳痰（35例，56%）、头痛（21例，34%）、肌痛或疲劳（32例，52%）、腹泻（3例，8%）和咯血（2例，3%）。只有2例（3%）患者在入院时出现呼吸急促。

在33名患病超过10天的患者中，中位潜伏期为3天（四分位间距3～4天）。从发病到首次入院的中位时间为6.5（5.0～9.0）天。发病时最常见的症状为咳嗽（27例，82%）、发烧（24例，73%）、咳痰（19例，58%）、肌痛或疲劳（19例，58%）、头痛（15例，45%）、腹泻（3例，9%）和咯血（2例，6%）。只有1例（3%）在入院时患者出现呼吸急促。

入院时，62例患者中有19例（31%）出现白细胞减少症（白细胞计数<4×109/L），有26例（42%）出现淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<1.0×109/L；表2）。每个患者的D-二聚体水平均在正常范围内[中位数0.2 mg/L（四分位间距0.2～0.5 mg/L）]。有10例（16%）出现天冬氨酸转氨酶异常。55例（89%）患者的降钙素原（<0.1 ng/ml）正常。52例（84%）患者表现为双侧肺受累（表2）。典型的胸部CT表现是双侧或多个小叶或亚段实变或双侧毛玻璃样改变（图1）。只有1例患者没有肺炎。在62例患者中，只有1例因急性呼吸窘迫综合征被转移到重症监护病房接受机械通气治疗（表3）。这些患者中，有55例（89%）患者接受抗病毒治疗，28例（45%）接受经验性抗菌药物治疗，以及16例（26%）接受糖皮质激素和丙种球蛋白治疗。截止投稿日期，1例（2%）患者已经出院，没有患者死亡。适合出院的标准为无发热至少3天，胸部影像学表现好转和呼吸道病毒清除。

图1 一位32岁男性患者胸部横位CT图像显示，症状发作后1天（A），右肺下叶胸膜附近出现磨玻璃样混浊和实变；症状发作后7天（B），双肺下叶出现磨玻璃样混浊和实变。

讨  论

截至2020年2月8日，中国有超过3万例确诊病例12，2019-nCoV的感染人数正在迅速增加。可能有更多的感染患者因为症状轻微或者在潜伏期而没有确诊，今后可能还有成千上万的疑似患者最终会被确诊。但是在中国其他地区与武汉地区早期患者的临床特点不同。根据我们的数据，浙江省尚无感染者到过华南海鲜市场，同时我们的研究中家庭聚集现象占比很大，这意味着病毒存在人传人。这个发现与前期研究相似10。当然，还需要开展深入的研究来阐明其传播模式。

浙江省大部分2019-nCoV感染者是男性患者，其年龄跨度更大，包括儿童和超过65岁的老年人9, 13。在浙江和武汉的患者最初的临床症状无明显差别。然而大多数的浙江患者表现为轻到中度临床症状，只有一小部分有呼吸困难。只有1例患者因出现急性呼吸窘迫综合征入重症监护病房接受治疗。实验室测试结果也显示患者的病情较轻。很少有患者存在肾功能或者乳酸脱氢酶等异常。在浙江通过媒体和国家政府部门的宣传，有发烧、咳嗽、咳痰和其他上呼吸道症状的患者都早期到医院就诊，甚至那些与患者或疑似感染患者有接触者也被要求去医院进行筛查。我们也分析了发病超过10天的患者，这些患者的病情也比最初的武汉患者轻9, 13。这一现象在MERS的传播过程中也出现过。MERS-CoV感染者的全球病死率约为40%，而第二代MERS-CoV感染者的病死率约为20%14-15。

我们研究的2组患者多数都接受了抗病毒治疗，但使用的药物种类不同。据报道，洛匹那韦和利托那韦对治疗SARS感染可能有用16，我们认为该药可能对治疗2019-nCoV感染是有益的。对比武汉患者，我们抗菌药物和糖皮质激素的使用比例也不同，使用抗菌药物的患者不到一半。但是，目前无论是抗病毒药物、抗菌药物或糖皮质激素治疗对患者预后的影响都是未知的，需要进一步临床研究。

鉴于浙江的感染病例与原发病地点没有直接接触，在当下患者继续迅速增加的背景下，我们的研究为进一步了解2019-nCoV感染的临床特征提供了有价值的信息。我们的研究能代表2020年1月以来大多数感染者的临床特征。根据我们的研究结果，政府部门应该采取有效措施，包括如阻止武汉人员与其他地区人员的接触，禁止超过100人的集会，开展针对公众科普教育活动，防止人们接触COVID-19患者，鼓励人们取消新年聚会，或者延长假期来防止病毒大规模蔓延。

本研究的也有很多局限性。首先，我们的研究只有62个患者。在我们收集数据时，又有大量的确诊患者出现，我们没有收集到浙江省所有的患者。其次，因为患者只来自浙江省，有的疾病特征可能会被遗漏。第三，在提交研究报告时，大多数患者没有出院，所以我们无法估计病死率或者预测死亡影响因素。而且，我们有些患者观察期还不到10天，可能导致临床特征的偏倚。

结  论

与武汉市2019-nCoV感染初发患者相比，浙江省患者的症状相对较轻。目前，还没有有效的治疗药物或疫苗。必须加强对该病毒的监测，尽快研制抗2019-nCoV感染的药物和疫苗。

原文链接：https://www.bmj.com/content/368/bmj.m606