The BMJ | 2型糖尿病药物治疗的获益与风险

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  简介：

2型糖尿病给我国乃至全球造成了严重的疾病负担。药物治疗是2型糖尿病治疗和管理的基石之一。四川大学华西医院李舍予团队于2021年牵头颁布的国际临床实践指南（BMJ 2021;373: n1091. doi:10.1136/bmj.n1091）提出了不依赖血糖控制的2型糖尿病治疗新策略，并定量估计了不同2型糖尿病患者药物使用的风险与获益。但该指南仅针对当时两种新型糖尿病治疗药物SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂给出了推荐。随着新的降糖药物不断进入临床实践，特别是非奈利酮（一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂）和替西帕肽（一种GIP/GLP-1受体双激动剂）的问世，临床医生面临了新的药物选择问题。

基于上述问题，为给糖尿病医生提供全糖尿病药物治疗的解决方案，特别是为全球临床实践指南提供“史上最全”的证据支持，李舍予团队因此与德国慕尼黑大学Oliver Schnell教授及团队合作，并联合全球糖尿病、心血管和肾脏学科主流学会从事临床实践指南制定的主要成员，从临床实践指南制定的角度确定了临床问题，共同提出将新型非固醇类醛固酮受体拮抗剂非奈利酮和GIP/GLP-1受体双激动剂替西帕肽加入糖尿病药物治疗方案。研究人员总结了过往发表的所有随访半年以上的2型糖尿病药物治疗的随机对照试验，总计816项、逾47万2型糖尿病患者进入分析。研究人员综合评估并比较了13类2型糖尿病药物（包括SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、非奈利酮、替西帕肽、二甲双胍、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、DPP4抑制剂、磺脲类药物、非磺脲类促泌剂、基础胰岛素、餐时胰岛素和基础-餐时胰岛素）在预防死亡和心肾并发症中的作用，以及各自的关键不良反应。新西兰Otago大学Suetonia Palmar教授为该研究提供了其既往大型网状Meta分析的全部原始数据。来自国内的多所高校、以及加拿大、伊朗、日本的临床和方法学专家共同完成证据检索、偏倚风险评价等工作，最终采用最新循证医学证据，发布了这一“史上最全”的2型糖尿病药物治疗证据合成研究。

 

原文献信息：

Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials.

Shi Q, Nong K, Vandvik P O, Guyatt G H, Schnell O, Rydén L et al. 

BMJ 2023; 381 :e074068

doi:10.1136/bmj-2022-074068

 

研究提示，与标准治疗相比，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂显著降低死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭和终末期肾病风险，其中SGLT2抑制剂减少心衰和终末期肾脏病的疗效优于GLP-1受体激动剂的疗效，但GLP-1受体激动剂是唯一有确定证据可以减少非致死性卒中风险的糖尿病治疗药物。非奈利酮现有证据仅局限于糖尿病合并慢性肾脏疾病的患者，可以减少全因死亡风险，其疗效与SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂相当，在减少心衰方面与SGLT2抑制剂疗效相近且优于GLP-1受体激动剂。非奈利酮虽能减少终末期肾脏病风险，但效果逊于SGLT2抑制剂。替西帕肽减重效果优于所有其他药物，且能有效改善生活治疗，但在心肾获益方面证据欠充分。经典药物二甲双胍可能稍减少全因死亡，而磺脲类药物可能稍增加全因死亡，但仍需临床试验证实。

不同2型糖尿病治疗药物的不良反应各有不同。SGLT2抑制剂的风险主要在于增加生殖道感染、截肢和酮症酸中毒的可能性，但截肢和酮症酸中毒的绝对风险不高，每1000人使用SGLT2抑制剂5年仅增加3例截肢和2例酮症酸中毒。GLP-1受体激动剂和替西帕肽则可成倍增加严重胃肠道事件风险（导致患者因不耐受而停药）。非奈利酮的高钾风险虽在其他研究中被证实显著低于其他甾体类醛固酮阻断剂，如依普利酮和螺内酯，但该研究则提示其可增加5倍严重高血钾所致住院的风险，所幸是这一风险的发生率很低，每1000人治疗5年仅10人出现。噻唑烷二酮类药物增加54%的心衰风险，而磺脲类药物和基础+餐时胰岛素严重低血糖风险最大，DPP4抑制剂、基础胰岛素和餐时胰岛素也会增加低血糖风险。其中DPP4抑制剂相关的严重低血糖风险增量不多（每1000人用药5年仅约3人出现严重低血糖事件），但仍值得警惕。

图1 2型糖尿病治疗药物风险与获益的相对效应。

其中：深绿：针对该终点，药物获益最佳的药物（中高质量证据）；正绿：针对该终点，药物获益次佳的药物（中高质量证据）；草绿：针对该终点，药物无显著获益或风险（中高质量证据）；浅红：针对该终点，药物存在风险，但非风险最大（中高质量证据）；深红：针对该终点，药物存在风险且最显著（中高质量证据）。各种灰色：证据质量不足（低或极低质量）

 

图2 典型2型糖尿病肾病（不合并心血管疾病）患者加用2型糖尿病治疗药物风险与获益的绝对值。

颜色代表含义同上

 

图3 不同2型糖尿病治疗药物对体重的影响

颜色代表含义同上

 

该研究采用了独特算法和组织形式，使超大网状Meta分析的证据快速和证据评价成为可能。这些技术创新使该研究作为现有纳入研究最多、证据治疗评价工作量最大的网状Meta分析，保持了最高水平的完成度和信息的快速迭代。同时，为了更好服务临床实践，该研究团队还开发了交互式医患共同决策工具（MATCH-IT），基于团队牵头的国际临床实践指南所推荐的患者风险分层，给出了不同2型糖尿病患者该个体化获益与风险绝对值的定量估计。为循证个体化治疗提供了能直接用于临床实践的在线工具。

 

图4 在线交互式查询工具（MATCH-IT）

颜色代表含义同上

 

该研究成果在2022年6月及11月两次在CVOT峰会的指南工作坊中进行专题展示。截止研究发表前，已有包括NICE、澳大利亚糖尿病学会、荷兰全科医学联盟等多个国家和地区的专业委员会与团队联系提前获取研究结果。该研究同时也将支持以往国际临床实践指南的更新。该研究团队也希望以此研究为契机，加强糖尿病证据合成领域的合作共赢，紧密联合临床实践指南制定机构，整合全球优质研究资源，为全球患者提供最佳的证据总结。

 

 

作者简介：

李舍予：四川大学华西医院内分泌代谢科医疗组长，副教授，博士生导师。四川大学华西医院中国循证医学中心MAGIC中国中心/循证评价与快速指南研究室副主任。曾牵头制订两部国际临床实践指南（SGLT2抑制剂/GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病，BMJ 2021；PCSK9抑制剂/依折麦布预防心血管疾病，BMJ 2022）。主要研究方向：心肾代谢性疾病的临床实践指南及电子病历大数据研究。

 

 

关于 The BMJ

The BMJ 是享誉世界的四大综合医学期刊之一，出版高质量的研究、综述、专家评述、权威观点及医学教育内容等。秉持“创造一个更健康的世界”的愿景，The BMJ 致力于为医生、研究人员和其他医疗卫生专业人士提供知识与信息，帮助医生做出更好的临床决策，最终改善患者结局。

 

2021年影响因子：96.216

 

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