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The BMJ | 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）导致心血管毒性风险分析
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主要发现
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌约占全部病例的85%。针对晚期EGFR突变型NSCLC患者，EGFR TKIs目前被确立为标准一线治疗方案。尽管以EGFR TKI为基础的治疗策略（包括单药或联合方案）显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后，但现有证据表明这些治疗可能增加心血管并发症风险，包括心律失常、心力衰竭及血管毒性。
根据2022年《欧洲心脏病学会（ESC）肿瘤心脏病学指南》及最新临床研究证据，奥希替尼（第三代EGFR TKI）治疗与QTc间期延长、心房颤动（AF）、静脉血栓栓塞（VTE）、左心室功能障碍（LVD）和心力衰竭（HF）风险增加相关，并将HF和VTE按照1%-10%的发生率阈值分为常见不良反应[1]。虽然近年来针对NSCLC患者的EGFR TKI治疗方案已积累了大量的观察性研究和随机对照试验的研究证据，但由于研究范围异质性、治疗方案定义差异以及终点评估标准不一致等因素，目前关于其心脏和血管不良反应风险尚未达成明确共识。
研究方法
该研究通过网状meta分析方法，系统评估不同EGFR TKI治疗方案与心脏及血管不良反应风险的关联，旨在为肿瘤心脏病学指南（包括ESC最新版指南）的制定和更新提供高质量循证医学依据。研究将心血管不良反应分为心脏和血管两大主要结局，并进一步细分为心律失常、心力衰竭、高血压和血管毒性四个亚类，按grade≥3和all-grade进行分级。基于现有数据开展频率学网状meta分析，并采用CINeMA分级体系（high、moderate、low、very low）对证据质量进行全面评估。研究人员进一步通过成对meta分析比较各代EGFR TKIs的心血管风险差异；为验证研究的稳健性，研究人员通过贝叶斯网状meta分析等方法进行敏感性分析，并结合亚组分析和meta回归方法考察潜在异质性来源（如中位随访时间、年龄等）。
通过系统性文献检索，研究人员初步筛选了23162篇相关研究，进一步结合参考文献追溯和临床试验注册平台（如ClinicalTrials.gov）核查，最终确认628项潜在相关临床试验。经过双人独立评估及筛选，共纳入157项合格研究，包括89项随机对照试验和68项单臂试验/观察性研究。基于89项RCTs（共纳入29813例患者）的数据，研究者构建了网状Meta分析模型；同时利用单臂试验及观察性研究数据进行了单组率Meta分析，作为敏感性验证。
研究结果显示，第一代（OR 1.51，95%CI 1.01-2.26）和第三代（OR 2.18，95%CI 1.46- 3.27）EGFR TKIs均显著增加心脏不良反应风险，其中第三代EGFR TKIs中，奥希替尼（OR 2.53，95%CI 1.53-4.19）和拉泽替尼（OR 2.84，95%CI 1.17-6.91）表现出突出的心脏毒性特征。值得注意的是，第三代EGFR TKIs中，奥希替尼与心律失常风险增加具有显著相关性（OR 3.35，95%CI 1.75-6.40），而阿美替尼则与血管毒性风险的显著升高相关。一代EGFR TKIs（厄罗替尼或吉非替尼）与抗血管疗法联用主要增加血管不良反应风险，而三代EGFR TKIs（奥希替尼）与抗血管疗法联用则同时增加心脏和血管不良反应风险。与第一代EGFR TKIs相比，第三代EGFR TKIs表现出更显著的心脏和血管不良反应风险增加趋势。
图1. 主要结局指标的比值比（95%置信区间）及CINeMA置信度评分
图2. 次要结局指标的比值比（95%置信区间）及CINeMA置信度评分
图3. 基于主要结局的成对meta分析森林图
该研究采用网状meta分析方法，对EGFR TKIs治疗方案与心血管不良结局的关联性进行了系统性评估。研究结果证实，EGFR TKIs治疗策略与包括心律失常、心力衰竭、高血压及血管毒性在内的多种心血管不良反应存在显著相关性。这一发现为临床实践中加强心血管指标监测提供了重要依据，并对优化治疗方案选择具有重要指导价值。
河南医药大学（原新乡医学院）第一附属医院康小红教授，广州医科大学附属脑科医院艾思志教授，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院龚亚斌教授为该文共同通讯作者。 参考文献：
京公网安备 11010502034496号